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急性腦梗死溶栓治療新進展

時間：2023-02-20 08:29:48 臨床醫學論文我要投稿
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急性腦梗死溶栓治療新進展
[關鍵詞] 腦梗死溶栓治療

健康網訊:
               劉銳 楊旭 姜燕 



天津天士力集團生物技術和生物制品研發中心 天津 300402 







    腦梗死是嚴重危害人類健康的主要疾病之一，是長期致殘的首位病因 , 其死



亡率排在心肌梗死和癌癥之后 , 位居第三位的疾病。形成腦梗死的決定性因素是



腦組織局部缺血的持續時間和嚴重程度。 75% 的腦梗死是由于急性血栓形成或其



它部位的血栓轉移，導致局部腦血管閉塞造成的 [1] 。腦梗死溶栓治療就是為早



期再通閉塞動脈，恢復血供，盡量挽救神經功能。隨著神經病學和溶栓劑的研究和



發展，溶栓治療已經成為降低梗死面積和致殘率的最有效方法，特別對中、重度神



經障礙的病人療效尤為顯著 [2] 。隨著醫學技術和生物制藥技術的發展，已經研



發出更先進的新型溶栓藥物，如國外應用重組組織型纖溶酶原激活劑（ rtPA ）、



重組尿激酶原（ rpro-UK ）等進行的腦梗溶栓治療的大規模臨床實驗，都取得良



好的實驗結果。本文就目前國內外腦梗死溶栓治療的新進展做一簡要綜述。 







1. 溶栓治療的時間窗 [3] 







    缺血腦組織的病理損傷呈漸進性發展 , 因此溶栓時機有時間限度，即時間窗



。 Astrup 等于 1981 年提出缺血半暗帶理論為時間窗的存在提供了理論基礎。該



理論認為缺血半暗帶和中心壞死區是一個動態的病理生理轉化過程，如果能及時恢



復血供，缺血半暗區的大部分腦細胞可以避免缺血性壞死。但時間窗仍是目前國內



外學術界爭論的焦點，至今不能統一。最近應用核磁掃描成像（ MRI ）和正電子



發射斷層掃描（ PET ）等研究認為 3- 6 小時內溶栓治療是十分有效的 [1] 。 



NINDS （ the National Institute of Neurological Disorders and Stoke ）的



靜脈溶栓時間窗為 3 小時； ATLANTIS （ the Alteplase Thrombolysis for No



n Interventional Therapy in Ischemic Stroke ）設計靜脈溶栓時間窗為 3-5 



小時； ECASS （ the Europe Cooperative Acute Stroke Study ）靜脈溶栓時間



窗為 6 小時； PROACT Ⅱ（ Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism Ⅱ）



試驗設計動脈內溶栓時間窗為 6 小時。比較上述試驗結果發現 : 時間窗為 6 小



時的溶栓出血率略高于 3 小時，但無顯著性差異。不同個體對缺血的耐受能力不



同，故時間窗有個體差異 [4] 。目前認為，頸動脈腦梗死動脈溶栓治療的時間窗



為 3-6 小時；基底節動脈、大腦后循環的梗死和側枝循環較好的前循環梗死可以



適當延長時間窗 [5 ， 6] 。 Hill 指出：“時間就是大腦，時間就是生命。” 







2. 溶栓治療的主要方法 







2.1 靜脈溶栓 [7] 







    靜脈推注或靜脈滴注仍是目前國內外應用最廣泛的溶栓方法。靜脈溶栓要求的



技術設備簡單、方便快捷、操作技術容易掌握、創傷相對較小、可在短時間內完成



、費用較低、患者易于接受。但靜脈溶栓用藥劑量較大，對纖溶系統影響大，出血



較多，尤其對大血管的血栓溶栓效果較差，再通率較低，比較適合彌散性微血栓的



溶栓。 







2.2 動脈內溶栓治療 



    2.2.1 超 選擇性動脈內溶栓治療： 動脈溶栓的一般方法是采用 Seldinger 



技術穿刺股動脈或頸動脈，借助 DSA 圖像示蹤，將微導管導航進入腦血管，可進



行超 選擇性動脈內溶栓治療 [1][5] 。大腦中動脈是高度特異性的、易形成血栓



栓塞的部位，在腦梗發作 6 小時內施行動脈內溶栓，能夠在腦組織不可逆性損傷



之前對缺血性腦組織進行缺血再灌注，從而改善腦梗的預后 [1][8] 。超 選擇性



動脈內溶栓治療 用藥劑量小、局部藥物濃度高、溶栓效果確切、再通時間短、對



纖溶系統影響小、時間窗長，較為適合大血管的單一血栓或少量血塊的栓塞以及術



后暫不適宜靜脈溶栓的患者 [6][7] 。但動脈溶栓需要 DSA 等昂貴的檢查設備、



操作復雜、耗時長、需訓練有素的介入和神經專科醫師的配合，這 使得動脈溶栓



難以在更多醫院開展，甚至許多符合條件的病人也不能及時被施行動脈溶栓治療 



[6][7] 。 







    最近幾年的研究證明腦梗死動脈內溶栓較靜脈內溶栓的血管再通率高，為 55



-78% 。根據 Rejane C [6] 等對 1988 年至 2002 年的 27 個動脈溶栓試驗的總



結（其中包括 852 例動脈溶栓患者和 100 例對照患者），再通率較高為 72.2% 



，死亡率較低（ 27.2% :40% ），癥狀性顱內出血率略高（ 9.5%:9.3% ）。結論



認為：腦梗死動脈溶栓的臨床療效顯著。動脈溶栓組較對照組有較好的預后 ，再



通率較高 ( 72.2% ) ；死亡率較低（ 27.2%:40% ）。 







    2.2.2 動脈溶栓輔以機械性的血栓破碎術 [9][10] ：國外最新研究的動脈溶



栓輔助血管內機械性裝置，在注入溶栓劑的同時實施機械性血栓破碎術，并把溶解



的血栓抽吸出來。對于病情嚴重即 NIHSS （ National Institutes of Health S



troke Scale ）評分≥ 16 ，時間窗超過 3 小時，近期有過大手術史，不適合靜



脈溶栓，腦 CT 顯示大腦中動脈的梗塞面積小于 1/3 的病例，可以考慮用動脈溶



栓，如血管不通可以再輔以機械性血栓破碎的方法。用 Reteplase ，以 1U/5min



 的速度動脈內注入，最大劑量 4U 。當輸入 2U 后，如果仍然有部分梗阻或完全



梗阻的，開始施行機械性血栓破碎術，并根據溶栓的效果考慮是否增加劑量。這種



方法可以增加腦梗的再通率和臨床治療效果。主要優點是溶栓藥的劑量小，腦出血



的危險性降低。 Barnwell 等動脈輸入 UK 輔以機械性的血栓破碎術的研究結果認



為， 69% 的病人 48 小時 NIHSS 評分降低 4 分以上， Ringer 等動脈溶栓術后



輔以血管擴張術研究結果 30 天的 NIHSS 評分平均降低 7.0 ± 14.2 。 Yonyam



a 等在動脈溶栓后輔以血管擴張術可以提高再通率，沒有腦出血發生，還可以激活



人體內在的溶栓系統，尤其是受累血管的遠程部位。 2.2.3 動、靜脈聯合溶栓 [



4][11] ：由于靜脈溶栓對頸動脈或大腦中動脈等大血管梗死的再通率較低，目前



主張選擇動脈內溶栓，但動脈內溶栓的操作復雜，耗時較長，甚至會在操作中錯過



最佳溶栓時間窗。最近 EMS Bridging （ Emergency Management of Stroke Bri



dging ）試驗設計溶栓方案為動、靜聯合溶栓治療與單獨動脈溶栓對照。即病人頸



動脈或大腦中動脈腦梗死后，先用 rtPA （ 0.6mg/kg ）靜脈滴注，若病人癥狀無



明顯改善，行 MRI 掃描確定有梗死異常改變之后，再行血管造影找到血栓梗阻的



部位，隨后應用 rtPA （ 0.3mg/kg ）或 Pro-UK （ 750,000 U ）進行動脈溶栓



。該試驗入選病人 17 例，血管造影 TIMI3 級開通為 6/11 ，對照組為 1/10 ；



顱內出血率為 4.4% ，低于 NINDS 臨床試驗報道的出血率。 Robert 等 1998 年



 9 月到 1999 年在 EMS Bridging 試驗之后設計動靜脈聯合溶栓試驗方案為動靜



脈的 rtPA 給藥的總劑量為 0.9mg/kg ，首先靜脈溶栓以 0.6mg/kg 計算，先靜脈



推注總量的 15% ，剩余的劑量（ 85% ）在 30 分鐘內靜滴；隨后的局部動脈溶栓



用 rtPA 0.3mg/kg 或 24mg （微導管動脈先給藥 2-5mg ，然后以 10mg/h 的速度



推藥， 2 小時內完成）。入選 20 個病情較重 NIHSS 評分為 13-31 頸動脈梗死



的病人。結果有 65% 的病人 MRS （ Modified Rankin Scale ）評分為 0-2 （注



： <2 分為有輕微或無神經功能障礙）， 1 例因發生顱內出血而死亡。結果表明



，短時間內用動靜脈溶栓（ IV/IA ）治療急性頸內動脈梗死可以提高血管再通率



，但還需要進一步的臨床試驗來探索和證實。



     2.3 溶栓聯合血管內超聲波治療 [10] 近來國外文獻報道引用血管內超聲波



配合動脈溶栓或靜脈溶栓治療急性腦梗死，初步的結果顯示這種聯合治療可以加速



血栓溶解和實現腦缺血再灌注。成為一項新的研究方向，值得進一步大規模的臨床



試驗來證實。 







3. 溶栓藥物 



    現有的溶栓藥物都是通過激活人體內在纖溶系統而起作用，隨著溶栓藥物研究



的不斷進展，已經或正在開發的第二代甚至第三代具有纖維蛋白特異性更強的溶栓



藥物，為急性腦梗死的溶栓治療帶來了新希望，以下簡要介紹目前國內外用于腦梗



死溶栓治療的藥物 







3.1 尿激酶（ UK ） 







    尿激酶（ UK ）是目前國內溶栓最常用的溶栓藥物，它是一種蛋白水解酶，呈



雙鏈型。既可裂解血栓表面的纖維蛋白，又可裂解游離于血液中的纖維蛋白，破壞



凝血系統，在臨床上出血并發癥較多。我國“九五”攻關課題“急性腦梗死（ 6h



 以內）的靜脈溶栓治療”的第二階段為多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床



研究 [12] ，評價國產尿激酶（ UK ）治療超早期急性腦梗死的療效。全國 51 個



中心，入選 511 例病人， 465 例符合條件進入療效分析，分 A 、 B 、 C 三組



。其中 A 組為治療組，用 UK150 萬 U 溶于 100-200ml 生理鹽水靜脈滴注； B 



組，為治療組，用 UK100 萬 U ，用法同前； C 組，為安慰劑生理鹽水 100-200



ml 滴注。試驗結果，（ 1 ）采用歐洲卒中量表（ ESS ）， A 、 B 兩組溶栓后



的 ESS 分值迅速增加，至 90d 時差異最明顯，與對照組成顯著差異（ P=0.02 ）



；（ 2 ）腦出血發生率， A 組 21/155(13.55%) ， B 組 14/162(8.65%) ， C 



組 10/148(6.76%) ；（ 3 ）死亡率： A 組 16 例 (9.14%);B 組 19 例 (10.73



%) ； C 組 10 例 (6.10%) ；（ 4 ）致殘率：將 ESS 得分＜ 50 分定為殘疾，



則 3 個月后（ 90d ）的致殘率分別為， A 組 7 例 (5.34%) ， B 組 9 例 (6.



57%) ， C 組 18 例 (14.06%) ，三組間差異顯著（ P=0.034 ）。因此，“采用



人尿提取的尿激酶作為急性腦梗死的靜脈溶栓治療是有效的，用量以 150 萬 U 優



于 100 萬 U ，如果嚴格掌握適應征，該療法相對較為安全” [12] 。 







3.2 鏈激酶 (SK) 







    SK 是從 C 組β溶血性鏈球菌培養過程中產生，它不直接激活纖溶酶原，而是



通過形成 1:1 的 SK 纖維蛋白溶解原復合物再使纖溶酶原轉化為纖溶酶， SK 因



其具有抗原性。國外 多個研究中心曾用 SK 進行腦梗死急性期治療，其中意大利



、歐洲和澳大利亞等試驗組 [13] ，分別選取 622 例、 310 例和 340 例患者，



均在發病 4-6 h 內，靜脈給予 SK 1.5 MIU ，部分病例合并使用肝素或阿斯匹林



；結果顯示，治療組較對照組癥狀無明顯改善，而腦出血的發生率和病死率卻明顯



高于對照組。因此 SK 不宜用于腦梗死的溶栓治療。 美國心臟學會和神經學會顧



問委員會對急性缺血性腦梗死的治療建議中不推薦 SK 溶栓，國內的經驗亦如此。



 







3.3 重組組織型纖溶酶原激活劑（ rtPA ） 







    tPA 由血管內皮細胞產生的，它可以激活纖溶酶原進而促進纖維蛋白的降解 



， 是特異性的纖維蛋白溶解劑。 rtPA 有 Alteplase 和 Retavase 兩種， Alte



plase 是用重組技術從哺乳動物細胞中提取出來的，而 Retavase 是用重組技術從



大腸桿菌中提取出來的。二者相比，后者與纖維蛋白有較弱的親和力 [7] 。 NIN



DS 于 1995 年完成用 t-PA 靜脈內溶栓與安慰劑對照試驗，治療發病在 3 小時內



的急性腦梗死，隨機入組 624 例病人。臨床方案 :tPA 0.9mg/kg （最大 90mg ）



 10% 劑量推注，余量 60 分鐘內靜脈點滴。試驗結果認為，盡管 tPA 溶栓治療在



 36 小時內的顱內出血為高達 6.4% ，但對于 3-12 個月的神經系統功能恢復非常



明顯。 NINDS 認為 rtPA 對大多數腦梗死病人有作用，包括 NIHSS 評分大于 20



 的病人，但盡管評分高的病人當時的溶栓效果可能較好，然而遠期療效較差。 N



IHSS 評分大于 20 的腦梗死病人 3 個月內死亡率為 48% ，另外 21% 有較嚴重的



神經功能障礙（ MRS 評分為 4 或 5 ）。同時 NINDS 試驗研究認為越早期溶栓，



療效越好，腦梗發作后 3 小時靜脈內輸入 rtPA 有較好的預后，但超過 3 小時靜



脈內輸入沒有明顯的優勢，而且對那些大血管梗阻的靜脈內溶栓也沒有多大幫助 



[14] 。正是根據該項試驗結果，美國 FDA 于 1996 年正式批準 tPA 用于癥狀發



作后 3 小時內腦梗死的靜脈溶栓治療藥物，劑量為 0.9mg/kg 最大劑量為 90mg 



。 [15] 







3.4 重組單鏈型尿激酶原（ rpro-UK ） 







    重組尿激酶原（ rpro-UK ） [16] 是由 411 個氨基酸殘基組成的單鏈尿激酶



型纖溶酶原激活劑，能特異地與血栓部位的纖維蛋白結合，并被血栓部位存在的微



量纖溶酶限制性水解成雙鏈尿激酶而呈現活性，后者再將血栓吸附的纖溶酶原轉化



成纖溶酶。通過一連串的酶促反應， rpro-UK 的活性大大增加，引起血栓局部的



纖溶現象，而對全身纖溶系統活性影響較小，其特殊的血栓專一性可減少全身出血



和腦出血，尿激酶原有抗血小板聚集功能可防止溶栓后再梗的形成。 PROACT II 



設計隨機、對照、多中心臨床試驗，在美國和加拿大 45 個中心進行 [17] 。試驗



選擇發病 6 小時以內大腦中動脈梗死的病人，隨機進入動脈內用 rproUK6mg 溶栓



，并聯合靜脈用肝素治療組，和單獨靜脈用肝素對照組。血管造影選擇了 180 個



病人， 121 人接受 rpro-UK9mg 動脈內溶栓加靜脈肝素治療， 59 個病人進入對



照組。實驗結果評判治療組和對照組 90 天后的 MRS 評分 0-2 分（說明有輕微或



無神經功能障礙）為 40%:25% ；血管造影再通率（ 2 小時 TIMI 2-3 級）為 66



%:18% ；死亡率為 25%:27% ； 24 小時顱內出血率為 10%:1.8% 。 PROACT II 試



驗組得出結論認為，盡管用 rpro-UK 動脈內溶栓治療發病 6 小時內的大腦中動脈



梗阻病人時，增加了早期癥狀性顱內出血的幾率，但明顯提高了溶栓后 90 天的臨



床療效。 







4. 結語 







    溶栓治療雖然發展多年，但目前只有不到 3-5% 的腦梗死病人能夠得到溶栓治



療，大多數病人因延誤超過時間窗而錯過最佳治療時機。為了讓更多的腦梗死患者



能夠在最短的時間內實施溶栓治療，除了研制更高效特異的溶栓藥物和先進的溶栓



方法外，另外還需要解決的是：培養大量訓練有素的神經科醫生；對廣大民眾進行



腦卒中知識的教育普及；尤其是建立與快速急救轉運中心合作，匯集神經、放射、



介入、護理、康復等為一體的腦卒中單元模式 [1] 。只有這樣才能更廣泛的開展



腦梗死溶栓治療，救助更多的患者。 











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